Après s’être affirmé sur les planches des plus grands théâtres nationaux, Silvio Orlando se fait repérer par Gabriele Salvatores qui le dirige deux fois sur les planches puis dans son second film, « Kamikazen ultima notte a Milano » en 1987. C'est la révélation pour le comédien qui, dès lors, ne va plus quitter les plateaux de cinéma et va très vite s'imposer comme l'un des représentants majeurs du cinéma d'auteur italien des années 1990.
Après sa rencontre avec Nanni Moretti sur « Palombella Rossa » en 1989, les deux acteurs se retrouvent sur le tournage de « Le Porteur de serviette » de Daniele Luchetti. Il retrouve ses complices de cinéma, Salvatores, avec qui il tourne « Nirvana » (1997) et Moretti, qui lui offre des rôles à la mesure de son talent : un chef cuisinier trotskiste dans « Aprile » - il décroche le David di Donatello du meilleur second rôle en 1998 -, le patient du psychanalyste interprété par Moretti lui-même dans « La Chambre du fils » (2001, Palme d’Or au Festival de Cannes) et un producteur de série Z empêtré dans ses problèmes familiaux dans « Le Caïman » (2005).
En 2008, il remporte la Coppa Volpi à la 65ème Mostra de Venise comme meilleur acteur dans Il papà di Giovanna de Pupi Avati. Impeccable dans l'art d'interpréter les vices et les vertus de l'italien moyen, Silvio Orlando, incarne avec grande facilité, des personnages frappés par le malheur et les petits drames du quotidien.