Elle naît à Palerme au sein d’une famille peu conventionnelle, d’un père juif de Trieste et d’une mère catholique de Lombardie qui élèvent leurs enfants en athées. Elle grandi à Turin où son père est professeur à l’université, leur maison devient un lieu de rendez-vous des intellectuels opposés à Mussolini. Mariée à Leone Ginzburg, en 1938, éditeur et militant antifasciste, elle le rejoint en 1941 dans les Abruzzes où il est assigné à résidence. En 1943, le couple et ses trois enfants reviennent se cacher à Rome et à Florence. Arrêté, Leone Ginzburg meurt sous la torture à Rome dans la prison de Regina Coeli, le 5 février 1944. Veuve, Natalia écrit un premier poème intitulé Memoria.
Natalia Ginzburg publie ses premiers récits qui témoignent de son expérience de ces années troubles, du fascisme, de l’invasion allemande, de la résistance et de la libération : “La Strada che va in città” son premier court roman parut en 1942 sous le pseudonyme d'Alessandra Tornimparte; puis les romans “È stato così”, “Tutti i nostri ieri”, les récits autobiographiques “Le Piccole Virtù” et “Lessico famigliare”.
En 1944, Natalia Ginzburg intervient activement dans la vie politique et culturelle du pays. Elle entre dans la maison d'édition Einaudi, où elle occupe une place importante et fait la connaissance d’écrivains comme Cesare Pavese, Elsa Morante ou Italo Calvino.
Natalia Ginzbug publie des mémoires, des pièces de théâtre, des essais et des traductions en italien des œuvres de Proust et de Flaubert ; elle écrit également une biographie d'Alessandro Manzoni, grand romancier du Risorgimento.
À partir de 1963 commence une intense activité journalistique (La Stampa, Il Corriere della sera, L'Unità, Il Mondo). Ses articles traitent de l'actualité mais aussi des grands problèmes de société.
Simplicité, modestie, dialogues et une allure de récit autobiographique caractérisent son style, et surtout une certaine distanciation. Nourrie de la lecture de Tchekhov, Natalia Ginzburg raconte la vie faite d'inconsistance, la passivité, l'instabilité de ses personnages à travers la banalité quotidienne, s'attachant à ce qu'on appelle l'insignifiant, le frivole, tout en représentant un milieu désarticulé, un vide social et culturel qui n'offre aucun point d'ancrage. Les ouvrages de l’écrivain italienne sont un mélange de souvenirs et d’observation aiguë sur la vie, son entourage et l’espace familial.
En tant qu’essayiste, Natalia Ginzburg a exploré plusieurs domaines, allant du cinéma contemporain à l’art, en passant par la littérature, la pédagogie et la morale. Estimant que dans la vie il faut toujours s’engager, l’auteur continue à mener une vie politique active qui mène finalement à son élection au Parlement italien en 1983 en tant que députée de la gauche indépendante.